عنوان

مداخلات غیردارویی مؤثر در پیشگیری از میگرن کدامند؟

خلاصه پاسخ

میگرن یک اختلال عصبی است که با سردردهای مکرر و شدید که اغلب با علائم دیگر همراه است مشخص می‌شود بر اساس بهترین شواهد موجود تاکنون، هیچ یک از مداخلات غیر‌دارویی اثر ثابت شده بزرگی در پیشگیری از انواع میگرن ندارند. در میان مداخلات بررسی شده سم بوتولینیوم (فقط در میگرن مزمن)، ویتامین B2 و طب سوزنی (به خصوص تکنیک‌های جدید) نتایج امیدوارکننده‌ای داشته اند. اما برای تصمیم‌گیری قطعی درباره اثربخشی نیاز به شواهد با کیفیت بالاتر وجود دارد.

مقدمه

میگرن یک اختلال عصبی پیچیده است که با سردردهای دوره‌ای مکرر و تظاهرات متنوع از ناراحتی‌های خفیف دوره‌ای تا شرایط شدید ناتوان‌کننده است و با ویژگی‌های متمایز مانند یک‌طرفه بودن، ضربان‌دار، شدت متوسط یا شدید و تشدید با فعالیت بدنی معمول مشخص می‌شود. از نظر اپیدمیولوژی میگرن بار قابل توجهی را بر افراد و سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی در سراسر جهان تحمیل می‌کند. ناهمگونی علائم در انواع خود میگرن هم وجود دارد. همچنین میگرن وستیبولار که شکلی از میگرن است که یکی از ویژگی‌های اصلی آن حملات مکرر سرگیجه است و اغلب با سایر ویژگی‌های میگرن، از جمله سردرد و حساسیت به نور یا صدا همراه است. این حملات غیرقابل پیش‌بینی و شدید سرگیجه می‌تواند منجر به کاهش قابل‌توجه کیفیت زندگی شود. تخمین زده می‌شود که این بیماری فقط کمتر از ۱٪ از جمعیت را تحت تأثیر قرار دهد، اگرچه بسیاری از افراد هنوز تشخیص داده نشده‌اند.
پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای میگرن شامل تحریک بیش از حد عصبی است و منجر به مهار عصبی در قشر مغز می‌شود، اعتقاد بر این است که این مکانیسم محوری است که توهمات بینایی و سردرد میگرنی را تحریک می‌کند. استعدادهای ژنتیکی نقش مهمی در میگرن‌های خانوادگی ایفا می‌کنند که در آن جهش در ژن‌های خاص منجر به نواقصی در انتقال یون‌ها در غشاهای عصبی می‌شود. عوامل محیطی مختلف مانند استرس هم وجود دارد که می‌تواند باعث ایجاد یا تشدید میگرن در مبتلایان شود.
استراتژی‌های پیشگیری و درمان میگرن در طول سال‌ها به طور قابل‌توجهی تکامل یافته است و درمان‌های دارویی و غیردارویی برای درمان پیشگیرانه میگرن در دسترس هستند به عنوان مثال، فروواتریپتان به دلیل احتمال بالای اثربخشی آن در مقایسه با دارونما، برای پیشگیری کوتاه‌مدت از میگرن قاعدگی مؤثر شناخته شده است. سوماتریپتان به دلیل اثربخشی آن در تسکین درد در هنگام حملات، استاندارد طلایی برای درمان حاد حملات باقی مانده است. با این حال، تغییرات سبک زندگی از جمله تنظیم رژیم غذایی ممکن است به طور قابل‌توجهی بر وقوع یا شدت میگرن تأثیری نداشته باشد و ارتباط قوی بین عوامل سبک زندگی مانند مصرف الکل یا فعالیت بدنی با شیوع میگرن از طریق داده‌های مشاهده‌ای ثابت نشده است.
علاوه‌بر‌این، نقش ویتامین D در اختلالات سردرد اولیه، مزایای درمانی بالقوه‌ای را به‌ویژه در میان کسانی که از سردردهای مکرر یا زیرگروه‌های مزمن میگرن رنج می‌برند، نشان می‌دهد. در حالی‌که برخی شواهد از مکمل ویتامین D در کاهش دفعات سردرد در بیماران مبتلا به کمبود این ویتامین حمایت می‌کنند، توصیه‌های قطعی با توجه به داده‌های کنونی در مورد اثربخشی آن در جمعیت‌های مختلف سردرد، نیازمند بررسی بیشتر است.
همزمانی ابتلا به میگرن و سایر شرایط مانند اختلالات عاطفی بر نیاز به رویکردهای مدیریتی جامع برای پرداختن به جنبه‌های روانی و علائم فیزیولوژیکی مرتبط با این سردردهای ناتوان کننده تأکید می‌کند. آمی‌تریپتیلین و ونلافاکسین به دلیل فواید دوگانه آنها در درمان افسردگی همراه در کنار علائم میگرنی به دلیل تأثیر آنها بر سطح سروتونین -یک انتقال دهنده عصبی که هم در تنظیم خلق و هم در درک درد در زمینه میگرن نقش دارد- برجسته شده‌اند. تحقیقات آتی باید همزمان با کاوش در اهداف درمانی جدید در این طیف، این پیچیدگی‌ها را آشکار کند.
در این بررسی قصد داریم بر اساس بهترین شواهد موجود اثربخشی مداخلات غیردارویی مختلف را در پیشگیری از میگرن مرور کنیم.

روش کار

این مطلب بر اساس مطالعات مروری نظام مند منتشر شده با استفاده از جستجوی PubMed تنظیم شده است.

نتایج

یک مرور کاکرین در سال ۲۰۲۳ درباره درمان‌های غیردارویی بر روی میگرن وستیبولار (نوعی از میگرن که به علت نوع درگیری با حملات سرگیجه همراه است) نشان داد شواهد کمی برای مداخلات غیردارویی وجود دارد که ممکن است برای پیشگیری از این نوع میگرن مورد استفاده قرار گیرد. فقط تعداد محدودی از مداخلات با مقایسه آنها با عدم مداخله یا دارونما ارزیابی شده است، و شواهد حاصل از این مطالعات همگی با قطعیت کم یا بسیار پایین هستند. بنابراین نتیجه قطعی درباره اثربخشی و عوارض آنها وجود ندارد.

سم بوتولینیوم
سم بوتولینیوم با اصطلاح بوتاکس شناخته می‌شود. یک مرور کاکرین سال ۲۰۱۸ درباره نقش این ماده در پیشگیری از میگرن افراد بالغ نشان داد در میگرن مزمن، سم بوتولینوم نوع A ممکن است تعداد روزهای میگرنی در ماه را در مقایسه با درمان با دارونما ۲ روز کاهش دهد. اما در مورد میگرن اپیزودیک شواهد با کیفیت پایین هستند و نتیجه‌گیری ممکن نیست. نتایج مشابهی در مورد میگرن مزمن در یک مطالعه مروری سال ۲۰۱۹ نشان داد استفاده از بوتاکس باعث تأثیر مثبت پس از سه ماه می‌شود. همچنین بر بهبود کیفیت زندگی مبتلایان مؤثر است. در مطالعه مروری دیگری در سال ۲۰۲۰ هم، اثر مثبت پس از حدود ۴ ماه استفاده در میگرن مزمن نشان داده شد، اما در میگرن اپیزودیک اثر نداشت.

رژیم های غذایی
مطالعه مروری سال ۲۰۲۲ به بررسی رژیم کتوژنیک در پیشگیری از میگرن در نوجوانان و بالغین پرداخت. در برخی از مطالعات یافته شده در این مرور تعداد و شدت حملات میگرن کاهش یافته بود. اما در مجموع شواهد اثربخشی کم است.
در مورد اثربخشی استفاده از ویتامین‌ها و مواد معدنی هم در پیشگیری از میگرن چندین مطالعه مروری انجام شده است. یک مطالعه مروری با کیفیت متوسط در سال ۲۰۲۲ نشان داد که استفاده از مکمل ویتامین B2 (ریبوفلاوین) به میزان ۴۰۰ میلی‌گرم روزانه به مدت ۳ماه می‌تواند باعث کاهش تعداد و شدت حملات میگرن شود. نتایج مشابهی درباره اثربخشی این ویتامین در یک مطالعه مروری سال ۲۰۱۷ بیان شده بود. هرچند برای فهم بهتر مکانیسم اثر دارو در بدن نیاز به مطالعات بیشتر وجود دارد.
یک مطالعه مروری سال ۲۰۲۲۱ به بررسی اثربخشی مصرف کوآنزیم Q10 در پیشگیری از میگرن پرداخت. مصرف این مکمل کاهش کمی در مدت زمان سردرد میگرنی داشت و بر شدت سردرد بدون تأثیر بود. مطالعه مروری دیگری در سال ۲۰۱۹ هم نتایج مشابهی داشت و مطالعات مداخله‌ای بزرگتر را برای تصمیم‌گیری درباره اثربخشی این فراورده توصیه کرده بود.
دو مطالعه مروری در سالهای ۲۰۱۸ و ۲۰۱۹ درباره اثربخشی منیزیم به نتیجه قطعی نرسیدند. در یکی از این مرورها توصیه شد که احتمالاً دوز بالای مصرف منیزیم ۶۰۰ میلی‌گرم می‌تواند مؤثر باشد.
درمورد اثربخشی پروبیوتیک در پیشگیری از میگرن یک مطالعه مروری در سال ۲۰۱۹ نشان داد تعداد کمی مطالعه برای این بررسی وجود دارد که نتایج متناقضی دارند و بنابراین نیاز به مطالعات بیشتر با پیامدهای استاندارد وجود دارد. مطالعه مروری جدیدتری در سال ۲۰۲۲ هم اثربخشی معناداری در اثر مصرف پروبیوتیک در کاهش تعداد و شدت میگرن نیافت.

اکسیژن درمانی
یک مطالعه مروری کاکرین در سال ۲۰۱۵ نشان داد شواهد که استفاده از اکسیژن پرفشار تأثیر معنی‌داری بر فراوانی حملات اپیزودیک میگرن و علائم همراه آن مانند تهوع و استفراغ ندارد.

طب سوزنی
یک مرور کاکرین در سال ۲۰۱۶ درباره اثربخشی طب سوزنی نشان داد که افزودن طب سوزنی به درمان علامتی حملات، دفعات سردرد میگرنی را کاهش می‌دهد. کارآزمایی‌های موجود همچنین نشان می‌دهند که طب سوزنی ممکن است حداقل به اندازه درمان با داروهای پیشگیرانه مؤثر باشد و طب سوزنی را می توان یک گزینه درمانی برای بیمارانی که مایل به انجام این درمان هستند در نظر گرفت. مطالعه دیگری در سال ۲۰۲۰ هم نشان داد شواهدی از اثربخشی و عارضه کم طب سوزنی وجود دارد. و تا حدود زیاد اثرات مشابه یا بهتر از داروها را نشان می دهد. هرچند ناهمگنی در مطالعات وجود دارد. این نتیجه‌گیری توسط مطالعات مروری جدیدتر دیگری هم تکرار شده است. در نمونه این از مطالعات یک مرور در سال ۲۰۲۳ نشان داد طب سوزنی دستی و الکتریکی نتایج بهتری از داروها در کاهش سردرد داشتند. این امر به خصوص با در دسترس قرار گرفتن تکنیک‌های جدید طب سوزنی بیشتر آشکار شده است.

داروهای گیاهی
یک مرور کاکرین در سال ۲۰۱۵ به بررسی گیاه Feverfew در پیشگیری از میگرن پرداخت. نتایج مطالعه نشان داد علی‌رغم اینکه نگرانی بزرگی در مورد ایمنی مصرف این گیاه وجود ندارد اما شواهد کمی برای بررسی اثربخشی وجود دارد و برای تصمیم‌گیری نیاز به مطالعات بزرگتر وجود دارد.
مطالعه مروری دیگری در سال ۲۰۲۰ به بررسی اثربخشی انواع داروهای گیاهی چینی که به صورت خوراکی مصرف می‌شد در پیشگیری از حملات میگرن اپیزودیک پرداخت. با این که نتایج امیدوارکننده‌ای از اثر این داروها در مقایسه با داروی flunarizine در بهبود تعداد حملات میگرن مشاهده شد اما باز هم توصیه شد برای تصمیم‌گیری نیاز به شواهد با کیفیت بالاتر وجود دارد.

تحریک الکتریکی
یک مطالعه مروری در سال ۲۰۲۲ نشان داد تحریک مغناطیسی مغز از راه جمجمه (TMS) با فرکانس بالا بر روی قشر پیش‌پیشانی ممکن است بتواند در کاهش نیاز به دارو و ناتوانی مبتلایان به میگرن مؤثر باشد. هرچند برای تصمیم‌گیری نیاز به شواهد قوی‌تر وجود دارد.
مطالعه مروری دیگری در سال ۲۰۲۰ هم تکنیک‌های تنظیم عصبی (Neuromodulation) را مورد بررسی قرار داد. تحریک تهاجمی عصب پسِ سری در پیشگیری از میگرن به نسبت بقیه مؤثرتر نشان داده شد. اما ناهمگنی در شواهد موجود زیاد بود. سایر تکنیک‌ها مانند تحریک سوپرااوربیتال از راه پوست (TENS)، تکنیک‌های تحریک سوزنی عصب (PENS) و تحریک مغناطیسی مغز از راه جمجمه اثرات کمتری را گزارش کردند. تقریباً در همه موارد کیفیت شواهد پایین بود.

مداخلات روان شناختی
یک مرور کاکرین در سال ۲۰۱۹ به بررسی اثربخشی مداخلات روان شناختی در پیشگیری از میگرن پرداخت. شواهدی از اثربخشی این مداخلات در کاهش تعداد دفعات میگرن یافت نشد. هرچند در کوتاه مدت اثرات مثبتی دیده شد اما کیفیت شواهد پایین بود. همچنین شواهدی از اثربخشی بر میزان مصرف دارو، ناتوانی یا کیفیت زندگی مبتلایان دیده نشد. بنابراین در مجموع شواهد با کیفیت بالا برای تعیین اینکه آیا مداخلات روان‌شناختی در مدیریت میگرن در بزرگسالان مؤثر است یا خیر وجود نداشت.
مطالعه مروری دیگری در سال ۲۰۲۳ به بررسی مداخلات ذهن‌آگاهی در پیشگیری از میگرن پرداخت. نتایج مطالعه نشان داد شواهد کافی برای این که این مداخلات مؤثر هستند، وجود ندارد.

نتیجه گیری

بر اساس بهترین شواهد موجود تاکنون، هیچ یک از مداخلات غیردارویی اثر ثابت شده بزرگی در پیشگیری از انواع میگرن ندارند. در میان مداخلات بررسی شده سم بوتولینیوم (فقط در میگرن مزمن)، ویتامین B2 و طب سوزنی (به خصوص تکنیک‌های جدید) نتایج امیدوارکننده‌ای داشته‌اند. اما برای تصمیم‌گیری قطعی درباره اثربخشی نیاز به شواهد با کیفیت بالاتر وجود دارد.

رفرانس ها

1- Zarcone D, Corbetta S. Shared mechanisms of epilepsy, migraine and affective disorders. Neurol Sci. 2017 May;38(Suppl 1):73-76
2- Allais G, Castagnoli Gabellari I, Burzio C, Rolando S, De Lorenzo C, Mana O, Benedetto C. Premenstrual syndrome and migraine. Neurol Sci. 2012 May;33 Suppl 1:S111-5
3- Zhang H, Qi JZ, Zhang ZH. Comparative efficacy of different treatments for menstrual migraine: a systematic review and network meta-analysis. J Headache Pain. 2023 Jul 3;24(1):81.
4- Nowaczewska M, Wiciński M, Osiński S, Kaźmierczak H. The Role of Vitamin D in Primary Headache-from Potential Mechanism to Treatment. Nutrients. 2020 Jan 17;12(1):243
5- Labastida-Ramírez A, Benemei S, Albanese M, D'Amico A, Grillo G, Grosu O, Ertem DH, Mecklenburg J, Fedorova EP, Řehulka P, di Cola FS, Lopez JT, Vashchenko N, MaassenVanDenBrink A, Martelletti P; European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). Persistent post-traumatic headache: a migrainous loop or not? The clinical evidence. J Headache Pain. 2020 May 24;21(1):55.
6- Winter AC, Hoffmann W, Meisinger C, Evers S, Vennemann M, Pfaffenrath V, Fendrich K, Baumeister SE, Kurth T, Berger K. Association between lifestyle factors and headache. J Headache Pain. 2011 Apr;12(2):147-55.
7- Winter AC, Rexrode KM, Lee IM, Buring JE, Tamimi RM, Kurth T. Migraine and subsequent risk of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control. 2013 Jan;24(1):81-9
8- Pacheco-Barrios K, Velasquez-Rimachi V, Navarro-Flores A, Huerta-Rosario A, Morán-Mariños C, Molina RA, Farroñay-García C, Metcalf T, Fregni F, Alva-Díaz C. Primary headache disorders in Latin America and the Caribbean: A meta-analysis of population-based studies. Cephalalgia. 2023 Jan;43(1):3331024221128265.
9- Barad M, Ailani J, Hakim SM, Kissoon NR, Schuster NM. Percutaneous Interventional Strategies for Migraine Prevention: A Systematic Review and Practice Guideline. Pain Med. 2022 Jan 3;23(1):164-188
10- Webster KE, Dor A, Galbraith K, Haj Kassem L, Harrington-Benton NA, Judd O, Kaski D, Maarsingh OR, MacKeith S, Ray J, Van Vugt VA, Burton MJ. Non-pharmacological interventions for prophylaxis of vestibular migraine. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Apr 12;4(4):CD015321
11- Herd CP, Tomlinson CL, Rick C, Scotton WJ, Edwards J, Ives N, Clarke CE, Sinclair A. Botulinum toxins for the prevention of migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 25;6(6):CD011616.
12- Bruloy E, Sinna R, Grolleau JL, Bout-Roumazeilles A, Berard E, Chaput B. Botulinum Toxin versus Placebo: A Meta-Analysis of Prophylactic Treatment for Migraine. Plast Reconstr Surg. 2019 Jan;143(1):239-250
13- Shen B, Wang L. Impact of the botulinum-A toxin on prevention of adult migraine disorders. J Integr Neurosci. 2020 Mar 30;19(1):201-208.
14- Caminha MC, Moreira AB, Matheus FC, Rieger DK, Moreira JD, Dalmarco EM, Demarchi IG, Lin K. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet and its variations for preventing migraine in adolescents and adults: a systematic review. Nutr Rev. 2022 May 9;80(6):1634-1647
15- Chen YS, Lee HF, Tsai CH, Hsu YY, Fang CJ, Chen CJ, Hung YH, Hu FW. Effect of Vitamin B2 supplementation on migraine prophylaxis: a systematic review and meta-analysis. Nutr Neurosci. 2022 Sep;25(9):1801-1812
16- Okoli GN, Rabbani R, Kashani HH, Wierzbowski AK, Neilson C, Mansouri B, Zarychanski R, Abou-Setta AM. Vitamins and Minerals for Migraine Prophylaxis: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Neurol Sci. 2019 Mar;46(2):224-233
17- Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine-a meta-analysis. BMJ Open. 2021 Jan 5;11(1):e039358.
18- Thompson DF, Saluja HS. Prophylaxis of migraine headaches with riboflavin: A systematic review. J Clin Pharm Ther. 2017 Aug;42(4):394-403
19- von Luckner A, Riederer F. Magnesium in Migraine Prophylaxis-Is There an Evidence-Based Rationale? A Systematic Review. Headache. 2018 Feb;58(2):199-209
20- Naghibi MM, Day R, Stone S, Harper A. Probiotics for the Prophylaxis of Migraine: A Systematic Review of Randomized Placebo Controlled Trials. J Clin Med. 2019 Sep 11;8(9):1441
21- Parohan M, Djalali M, Sarraf P, Yaghoubi S, Seraj A, Foroushani AR, Ranji-Burachaloo S, Javanbakht MH. Effect of probiotic supplementation on migraine prophylaxis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Neurosci. 2022 Mar;25(3):511-518
22- Bennett MH, French C, Schnabel A, Wasiak J, Kranke P, Weibel S. Normobaric and hyperbaric oxygen therapy for the treatment and prevention of migraine and cluster headache. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 28;2015(12):CD005219.
23- Linde K, Allais G, Brinkhaus B, Fei Y, Mehring M, Vertosick EA, Vickers A, White AR. Acupuncture for the prevention of episodic migraine. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 28;2016(6):CD001218
24- Zhang N, Houle T, Hindiyeh N, Aurora SK. Systematic Review: Acupuncture vs Standard Pharmacological Therapy for Migraine Prevention. Headache. 2020 Feb;60(2):309-317.
25- Giovanardi CM, Cinquini M, Aguggia M, Allais G, Campesato M, Cevoli S, Gentili F, Matrà A, Minozzi S. Acupuncture vs. Pharmacological Prophylaxis of Migraine: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Front Neurol. 2020 Dec 15;11:576272
26- Lonzar G, Abuín-Porras V, Del-Blanco-Muñiz JA, González-de-la-Flor Á, García-Pérez-de-Sevilla G, Domínguez-Balmaseda D. Efficacy of invasive techniques in physical therapy for migraine treatment and prevention: a systematic review of randomized controlled trials. Rev Assoc Med Bras (1992). 2023 Feb 10;69(2):346-351.
27- Song ZW, Liu YP, Cui S, Hu J, Ma WQ, Chen ZJ, Huo J, Gao Q, Ma SH, Wang JJ. Effectiveness of Acupuncture for Prophylactic Treatment of Migraine: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-Analysis. Adv Biol (Weinh). 2023 Oct;7(10):e2300134.
28- Trinh KV, Diep D, Chen KJQ. Systematic Review of Episodic Migraine Prophylaxis: Efficacy of Conventional Treatments Used in Comparisons with Acupuncture. Med Acupunct. 2019 Apr 1;31(2):85-97
29- Wider B, Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 20;4(4):CD002286.
30- Lyu S, Zhang CS, Guo X, Zhang AL, Sun J, Lu C, Xue CC, Luo X. Oral Chinese Herbal Medicine as Prophylactic Treatment for Episodic Migraine in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Evid Based Complement Alternat Med. 2020 Dec 28;2020:5181587
31- Mohamad Safiai NI, Mohamad NA, Basri H, Inche Mat LN, Hoo FK, Abdul Rashid AM, Yusof Khan AHK, Loh WC, Baharin J, Fernandez A, Samsudin IN, Mohamed MH, Ching SM, Lee KW, Ramachandran V, Pozo-Rosich P, Wan Sulaiman WA. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation at dorsolateral prefrontal cortex for migraine prevention: A systematic review and meta-analysis. Cephalalgia. 2022 Sep;42(10):1071-1085
32- Moisset X, Pereira B, Ciampi de Andrade D, Fontaine D, Lantéri-Minet M, Mawet J. Neuromodulation techniques for acute and preventive migraine treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Headache Pain. 2020 Dec 10;21(1):142
33- Stanak M, Wolf S, Jagoš H, Zebenholzer K. The impact of external trigeminal nerve stimulator (e-TNS) on prevention and acute treatment of episodic and chronic migraine: A systematic review. J Neurol Sci. 2020 May 15;412:116725.
34- Sharpe L, Dudeney J, Williams ACC, Nicholas M, McPhee I, Baillie A, Welgampola M, McGuire B. Psychological therapies for the prevention of migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jul 2;7(7):CD012295
35- Prohaska S, Matthias K. Effectiveness of Mindfulness-Based Stress Reduction as a Nondrug Preventive Intervention in Patients with Migraine: A Systematic Review with Meta-Analyses. Complement Med Res. 2023;30(6):525-534

درجه قطعیت شواهد

?↑B : شواهد با قطعیت متوسط نشان می دهد که اثر ضعیف و مستقیم عامل مورد بررسی در پیامد مورد بررسی است.

ارسال نظر